免疫細胞關(guān)閉主要的代謝途徑可保護衰老的大腦
點擊次數(shù)：1246 更新時間：2021-01-29
幾乎在每個組織中都發(fā)現(xiàn)了被稱為巨噬細胞的免疫細胞，對于維持器官健康和為抵抗致病生物提供道防線至關(guān)重要。巨噬細胞被激活后，其能量需求將急劇增加，因此它們會重新平衡或增強其兩個主要的能量產(chǎn)生代謝途徑（糖酵解和氧化磷酸化），從而迅速促進有效的免疫反應(yīng)。Minhas等人在Nature報告中指出巨噬細胞會在衰老過程中關(guān)閉這些代謝途徑，嚴重損害巨噬細胞的功能，進而損害大腦健康。這項工作不僅對保持衰老過程中的腦部健康有影響，而且對諸如阿爾茨海默氏病或敗血癥等并發(fā)癥產(chǎn)生不良狀態(tài)，很多常見疾病也有同樣的影響。
隨著年齡的增長，大多數(shù)人都會出現(xiàn)慢性低度炎癥。一種不僅在衰老期間且在神經(jīng)退行性疾病期間都升高的炎癥信號蛋白是前列腺素E 2（PGE 2）。Minhas等人著手研究PGE 2是否可能引起巨噬細胞與年齡相關(guān)的變化。有趣的是，作者們發(fā)現(xiàn)人和小鼠巨噬細胞自身中PGE 2的產(chǎn)量增加了，無論是在大腦還是在身體的其他部位（外圍），這些都導致了PGE 2的激活受體蛋白EP2在細胞中，進而導致抑制氧化磷酸化和糖酵解。產(chǎn)生的能量不足狀態(tài)既限制了巨噬細胞的有益功能，又增加了炎癥。為了確定這些變化是否會引起與年齡相關(guān)的認知功能障礙，作者研究了一種小鼠品系，其中EP2受體水平僅在人體和大腦的巨噬細胞中降低，并用EP2抑制劑治療了小鼠。令人驚訝的是，在兩種情況下，EP2抑制都能使巨噬細胞的新陳代謝恢復到年輕的水平，減少了周圍和大腦的炎癥，并減輕了認知能力下降（圖1）。這些結(jié)果表明（至少在小鼠中）衰老過程中的巨噬細胞功能障礙會影響大腦健康，并且可以通過逆轉(zhuǎn)細胞中的代謝關(guān)閉來恢復正常的細胞功能。
圖1 逆轉(zhuǎn)衰老巨噬細胞的代謝關(guān)閉。被稱為巨噬細胞的免疫細胞遍布全身（外圍）和大腦，在大腦中被稱為小膠質(zhì)細胞。
報告指出，在衰老過程中，外周巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)前列腺素E2（PGE 2），該蛋白與細胞膜上的EP2受體結(jié)合。他們證明該信號通路的激活導致細胞中的代謝功能障礙，從而導致全身性慢性炎癥和認知能力下降。b：作者以兩種方式抑制EP2受體。首先，他們使用遺傳學方法降低巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞中的EP2水平。其次，它們在藥理學上抑制受體，但僅在外周血。在這兩種情況下，EP2抑制都能改善外周血巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞的代謝功能，減少炎癥并恢復認知能力。EP2的外周抑制導致小膠質(zhì)細胞改變的機制尚不清楚（虛線箭頭）。
Minhas和他的同事繼續(xù)深入研究了老年巨噬細胞的新陳代謝。他們發(fā)現(xiàn)，相比于使用葡萄糖通過糖酵解或氧化磷酸化產(chǎn)生能量，這種巨噬細胞更傾向于以糖原（一種大的葡萄糖聚合物）的形式進行能量存儲。盡管糖原通常用作燃料儲備，但衰老的巨噬細胞盡管處于能量不足狀態(tài)，但似乎并未使用該儲備。目前尚不清楚為什么衰老的巨噬細胞會儲存額外的糖原，但樹突狀細胞（一種相關(guān)的細胞類型）會利用它們的糖原儲備來促進其早的炎癥反應(yīng)。因此，可以想象衰老的巨噬細胞增加了糖原的儲存，因此它們在急性炎癥激活過程中可以產(chǎn)生更強的免疫反應(yīng)。與這個想法一致，*，老化的小膠質(zhì)細胞（腦巨噬細胞）已被引發(fā)，與年輕的小膠質(zhì)細胞相比，對炎癥的反應(yīng)更加強烈。Minhas和他的同事沒有直接分析糖原存儲量的增加是否能引發(fā)小膠質(zhì)細胞啟動。但是，這種可能性肯定值得研究，因為一些證據(jù)表明，老年大腦中加劇的免疫反應(yīng)會導致神經(jīng)退行性疾病。
值得注意的是，也有證據(jù)表明小膠質(zhì)細胞代謝功能異常在腦部疾病，尤其是阿爾茨海默氏病中起作用。在小膠質(zhì)細胞受體蛋白TREM2中攜帶突變的人患阿爾茨海默氏癥的風險增加了數(shù)倍。在小鼠中，TREM2缺乏會導致小膠質(zhì)細胞代謝的破壞和阿爾茨海默氏病的惡化。此外，小膠質(zhì)細胞長期暴露于聚集的淀粉樣β蛋白，這是阿爾茨海默氏病的標志，導致小鼠這些細胞中氧化磷酸化和糖酵解的分解。在這兩種情況下，增強小膠質(zhì)細胞新陳代謝都會在小鼠模型中導致較輕度的阿爾茨海默氏病。
在敗血癥（一種因感染引起的過度炎癥導致的疾?。┲校琍GE 2的水平也會增加，長期的認知缺陷通常會發(fā)展。在此，巨噬細胞進入一種稱為免疫麻痹狀態(tài)，其特征還在于通過兩個氧化磷酸化的抑制和糖酵解。因此，在膿毒癥或衰老和神經(jīng)退行性疾病期間巨噬細胞的細胞關(guān)閉可能分別是對過度或慢性免疫刺激的反應(yīng)。從進化的角度來看，這種適應(yīng)將是有益的，因為它將保護有機體免受可能引起組織損傷的過度活躍的免疫反應(yīng)。但是，在生物體衰老的情況下，它似乎使大腦容易出現(xiàn)功能障礙甚至變性。在這些不同條件下，巨噬細胞免疫狀態(tài)是否確實相似尚待研究。Minhas和他的同事研究的另一個有趣的方面是發(fā)現(xiàn)，即使EP2抑制作用僅限于老年小鼠的周圍（使用無法進入大腦的物質(zhì)），大腦炎癥也可以逆轉(zhuǎn)并且認知功能得以恢復（圖1）。這證實了先前的發(fā)現(xiàn)，即在大腦外部產(chǎn)生的免疫信號會影響小膠質(zhì)細胞，并且在敗血癥之后和在阿爾茨海默氏病小鼠模型中的小膠質(zhì)細胞刺激大腦外部免疫細胞可以部分恢復外周巨噬細胞的代謝和功能。因此，越來越多的證據(jù)表明，在小鼠中，即使在疾病和衰老過程中，巨噬細胞仍對免疫刺激保持反應(yīng)。下一個挑戰(zhàn)將是證明這種巨噬細胞可塑性也將在人類更長的壽命結(jié)束時得以保留，并且PGE 2 -EP2途徑與人腦衰老和疾病有關(guān)。此外，在衰老動物中誘導初的小膠質(zhì)細胞關(guān)閉或使小膠質(zhì)細胞恢復到年輕狀態(tài)的免疫信號仍然未知。
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